잘 코리

동작

ALK 티로신 키나제 수용체 (RTK) 및 이의 발암 성 변이체 (즉, ALK 융합 및 선택된 ALK 돌연변이)의 선택적 소분자 억제제 및 간세포 성장 인자 수용체의 RTK 억제제. 크리 조 티닙은 생화학 적 분석에서 ALK 및 c-Met 키나제 활성의 농도 의존적 억제를 나타내며, 세포 분석에서 인산화 및 변조 된 키나제 의존 표현형을 억제합니다. 크리 조 티닙은 ALK 융합 형 사건 (EML4-ALK 및 NPM-ALK 포함) 또는 ALK 또는 MET 유전자 좌위의 증폭에 의해 영향을받는 종양 세포주에서 강력하고 선택적 성장 억제 활성을 보였고 세포 사멸을 유도했습니다. 크리 조 티닙은 ALK 융합 단백질을 발현하는 이종 이식 종양 후 마우스에서 유의 한 세포 환원성 항 종양 활성을 포함한 항 종양 효능을 나타냈다. 크리 조 티닙의 항 종양 효능은 용량 의존적이었으며 생체 내 종양에서 ALK 융합 단백질 (EML4-ALK 및 NPM-ALK 포함)의 인산화의 약력 학적 억제와 상관 관계가있었습니다. 금식 상태에서 1 회 경구 투여 후 4 ~ 6 시간 이내에 크리 조 티닙의 흡수가 최고 농도에 도달하고 1 일 2 회 투여시 15 일 이내에 정상 상태에 도달했습니다. 크리 조 티닙의 절대 생체 이용률은 250mg의 단일 경구 투여 후 43 %로 추정되었습니다. 혈장 단백질에 91 % 결합되어 있습니다. 체외 연구에 따르면 CYP3A4 / 5가 크리 조 티닙의 대사 제거에 관여하는 주요 효소였습니다. 인간의 주요 대사 경로는 피 페리 딘 고리의 크리 조 티닙 락탐으로의 산화 및 O- 탈 알킬화이고,이어서 O- 탈 알킬화 된 대사 산물의 2 상 접합이 뒤 따랐다. T0.5는 42 시간입니다. 크리 조 티닙 투여 용량의 53 % 및 2.3 %는 각각 대변과 소변에서 변하지 않은 것으로 나타났습니다.

복용량

구두로. 환자에게 치료 자격을 부여 할 때 ALK 또는 ROS1에 대한 정확하고 검증 된 테스트를 수행해야합니다. ALK 양성 또는 ROS1 양성 NSCLC의 평가는 이러한 검사에 사용되는 전문 기술에 대한 검증 된 경험이있는 실험실에서 수행되어야합니다. 성인 : 250 mg 1 일 2 회, 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속해야합니다. 일부 환자에서 객관적인 질병 진행 후 치료 연장을 고려할 수 있지만 추가적인 이점은 입증되지 않았습니다. 복용량을 놓친 경우 다음 복용량까지 6 시간 미만이 아니면 가능한 한 빨리 약물을 복용해야합니다. 용량 조정. 개인의 안전성과 내약성에 따라 약물 중단 및 / 또는 용량 감소가 필요할 수 있습니다. 용량 감소가 필요한 경우, 용량을 1 일 2 회 200mg으로 줄여야합니다. 추가 용량 감소가 필요한 경우 개인의 안전과 내약성을 고려하여 하루에 한 번 250mg으로 조정할 수 있습니다. 혈액 학적 이상 반응 (림프 감소증 제외)의 경우 : 등급 3-등급 ≤2까지 약물을 중단 한 다음 동일한 투여 일정으로 재개해야합니다. 4 등급-2 등급 이하로 치료를 중단 한 다음 1 일 2 회 200mg으로 회복하고, 재발시 2 등급 이하로 중단 한 다음 1 일 1 회 250mg으로 회복 한 후 2 등급 이하로 치료를 영구적으로 중단합니다. 4 등급 재발의 경우 비 혈액 학적 독성의 경우 : 3 등급 또는 4 등급 ALT 또는 AST 증가, 등급 ≤1 총 빌리루빈 증가. -Grade ≤1이 될 때까지 치료를 중단하십시오. 또는 기준선, 그런 다음 매일 두 번 200mg으로 돌아갑니다. 2, 3 또는 4 등급 ALT 또는 AST 상승과 동시에 2, 3 또는 4 등급 총 빌리루빈 상승 (담즙 정체 또는 용혈이없는 경우)-치료를 영구적으로 중단합니다. 어느 정도의 폐렴 (NSCLC 진행, 기타 폐 질환, 감염 또는 방사선 효과와 관련이 없음)-의심되는 경우 약물 중단, 진단 된 경우 영구적으로 중단; 3 등급 QTc 연장-등급 ≤1이 될 때까지 치료를 중단 한 다음 하루에 두 번 200mg으로 되돌립니다. 4 등급 QTc 연장-치료를 영구적으로 중단합니다. 2 등급 또는 3 등급 서맥-1 등급 이하 또는 60 이상의 심박수가 될 때까지 중단하고, 서맥이 유발되고 중단되거나 용량이 변경된 경우, 수반되는 서맥 제제와 항 고혈압제를 평가합니다. , 등급 ≤ 1 또는 심박수가 60 이상인 경우 이전에 사용한 크리 조 티닙 용량을 재개하고, 서맥의 원인이 확립되지 않았거나 서맥이 중단 또는 수정되지 않은 경우 감소 된 용량으로 크리 조 티닙을 재개하십시오. 등급 ≤ 1 또는 심박수 60 이상 달성 후 투여 량; 4 등급 서맥-서맥의 원인이 수반되는 약물 중 어떤 것이 결정되지 않으면 치료를 영구적으로 중단하십시오. 서맥의 근본 원인이 확인되고 용량이 중단되거나 용량이 변경된 경우, 1 등급 이하 또는 60 이상의 심박수에 도달 한 후 1 일 1 회 250mg으로 치료를 재개하고 자주 모니터링합니다. 4 등급 눈 장애 (시력 상실)-치료 중단. 특수 환자 그룹. 경미한 간 장애가있는 환자 나 노인에서는 크리 조 티닙의 시작 용량을 조정할 필요가 없습니다. 중등도 간 장애 환자의 권장 시작 용량은 하루에 두 번 200mg입니다. 간 기능이 심각하게 저하 된 환자의 경우 권장 시작 용량은 하루에 한 번 250mg입니다. 복막 투석이나 혈액 투석이 필요하지 않은 중증 신장애 환자의 경우 경구 용 크리 조 티닙의 시작 용량을 1 일 1 회 250mg으로 줄여야합니다. 최소 4 주간의 치료 후, 개인의 안전성과 내약성에 따라 하루에 두 번 200mg까지 복용량을 늘릴 수 있습니다. 약물은 음식과 함께 또는 음식없이 제공 될 수 있습니다. 모자. 부수거나 녹이거나 열지 마십시오.

표시

비소 세포 폐암 (ALK- 양성 NSCLC)을 가진 성인 ALK 양성 환자 (역 형성 림프종 키나제 유전자의 현재 재 배열 포함)의 1 차 치료.이전에 치료 된 ALK 양성 진행성 비소 세포 성 폐암이있는 성인 환자의 치료. ROS1 양성 진행성 비소 세포 성 폐암 성인 환자 치료.

지침

약물로 인한 간독성은 임상 시험에서 환자의 1 % 미만에서보고되었으며, ALT가 3 x ULN (정상 상한) 이상으로 증가하고 총 빌리루빈은 증가없이 2 x ULN 이상으로 증가했습니다. 알칼리성 포스파타제 활성. 실험실 매개 변수의 등급 3 및 4 증가는 일반적으로 증상이 없었으며 약물 중단 후 해결되었습니다. transaminases의 상승은 일반적으로 치료 첫 2 개월 이내에 발생했습니다. 간 장애가있는 환자에게는주의해서 사용하십시오. 간 기능 검사는 ALT, AST 및 총 빌리루빈 측정을 포함하여 치료 첫 2 개월 동안 한 달에 두 번 수행 한 다음 그 후 매달 임상 적으로 지시 된대로 2 등급 상승에 대해 더 빈번한 검사가 필요합니다. 3 및 4 임상 시험에서 환자의 1 %는 환자의 1 %에서 중증, 생명을 위협하거나 치명적인 폐렴 발병과 관련이있었습니다. 환자는 폐렴을 암시하는 호흡기 증상의 발달을 모니터링해야합니다. 폐렴이 의심되는 경우 치료를 중단해야합니다. 폐렴의 다른 원인을 배제하고 치료 관련 폐렴 환자의 치료를 영구적으로 중단해야합니다. 또한 QTc 간격의 연장이 관찰되어 심실 빈맥 부정맥 (예 : torsade de pointes) 또는 갑작스런 사망의 위험이 증가 할 수 있습니다. QTc 연장의 위험은 항 부정맥제를 병용하는 환자와 기저 심장 질환, 서맥 또는 전해질 장애 (예 : 설사와 구토에 이차적 인) 환자에서 더 클 수 있습니다. 이러한 환자는주의를 기울여야하며 약물을 사용하는 동안 심전도 및 전해질을 주기적으로 모니터링해야합니다. 심박수를 늦추는 다른 약물 (예 : 베타 차단제, 베라파밀 및 딜 티아 젬과 같은 디 하이드로 피리딘 이외의 칼슘 채널 차단제, 클로니딘, 디곡신)과 함께 크리 조 티닙을 병용하는 것은 증상이있는 서맥의 위험이 증가하므로 가능한 한 피해야합니다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링해야합니다. 증상이있는 서맥이있는 환자에 대한 치료 권장 사항은 Posology를 참조하십시오. 심부전과 같은 심각하고 생명을 위협하거나 치명적인 부작용이 임상 시험 및 시판 후 설정에서보고되었습니다. 기존 심장 질환이 있거나없는 환자 모두 크리 조 티닙을 투여받는 환자는 심부전의 징후와 증상 (호흡 곤란, 부종, 체액 저류로 인한 빠른 체중 증가)에 대해 모니터링해야합니다. 이러한 증상이 관찰되면 일시적인 치료 중단, 용량 감소 또는 치료 중단을 고려해야합니다. 호중구 감소증 및 백혈구 감소증의 빈번한 사례로 인해 환자는 임상 적으로 표시된대로 얼룩이있는 혈구 수로 모니터링해야합니다. 3 등급 또는 4 등급 이상, 발열 또는 감염은 더 빈번한 반복 검사가 필요합니다. 크리 조 티닙의 시판 후 설정에서 치명적인 위장관 천공이보고되었습니다. 이 약물은 위장관 천공 위험이있는 환자 (예 : 게실염, 위장 전이, 위장관 천공 위험이 알려진 의약품 병용 병력이있는 환자)에서주의해서 사용해야합니다. 크리 조 티닙은 위장관 천공이 발생한 환자에서 중단해야합니다. 크리 조 티닙으로 치료를 시작할 때와 치료하는 동안 환자에게 신장 기능 모니터링이 권장됩니다. 위험 인 자나 신장애 병력이있는 환자는 특히주의해야합니다. 복막 투석이나 혈액 투석이 필요하지 않은 중증 신장애 환자의 경우, 크리 조 티닙의 용량을 조정해야합니다. 지속적이거나 악화되는 시각 장애의 경우 안과 상담을 고려해야합니다. 편평 세포 암종을 포함하여 선암종 이외의 ALK 양성 또는 ROS1 양성 NSCLC로 진단 된 환자에서 제한된 데이터를 사용할 수 있습니다.

바람직하지 않은 활동

매우 흔하게 : 호중구 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감소, 신경 병증, 이상증, 흐린 시력, 현기증, 서맥, 구토, 메스꺼움, 설사, 변비, 복통, 아미노 전이 증가, 발진, 피로, 부기. 흔함 : 저인 산혈증, 심부전, ECG QT 연장, 실신, 간질 성 폐렴, 식도염, 소화 불량, 혈중 알칼리성 포스파타제 증가, 신장 낭종, 혈액 크레아티닌 증가, 혈액 테스토스테론 감소. 흔하지 않은 경우 : 위장 천공, 간부전, 급성 신부전, 신부전.

임신과 수유

여성의 임상 상태에 치료가 필요한 경우가 아니면 임신 중에는이 약을 사용하지 마십시오. 이 약물은 임신 중에 사용하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 연구에서 생식 독성이 나타났습니다. 크리 조 티닙을 복용하는 동안 임신 한 여성 또는 임신 한 여성과 파트너를받는 동안 임신 한 남성은 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야합니다. 크리 조 티닙과 그 대사 산물이 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다.이 약을 복용하는 동안 모유 수유를 피해야합니다. 임신 가능성이있는 여성은이 약을 복용하는 동안 임신을 피하도록 조언해야합니다. 치료 중 및 치료 중단 후 최소 90 일 동안 적절한 피임 조치를 사용해야합니다. 비옥. 이 약물은 남성과 여성의 생식력을 손상시킬 수 있습니다. 남성과 여성 모두 치료 전에 생식력 보존에 대한 조언을 구해야합니다.

상호 작용

CYP3A의 강력한 억제제와 크리 조 티닙의 병용 투여는 크리 조 티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용 사용은 피해야합니다 (아타 자나 비르, 인디 나비 르, 넬 피나 비르, 리토 나비 르, 사 퀴나 비르와 같은 일부 프로테아제 억제제 및 이트라코나졸, 케토코나졸 및 보리 코나 졸과 같은 일부 아졸 항진균제 및 일부 마크로 리드, 예 : 클라리 트로마 이신, 텔로 레이트로 마이신, 텔로 레이트로 마이신). 자몽과 자몽 주스도 크리 조 티닙 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야합니다. 또한, CYP3A 억제제가 정상 상태에서 크리 조 티닙 노출에 미치는 영향은 입증되지 않았습니다. 크리 조 티닙과 강력한 CYP3A 유도제를 함께 투여하면 크리 조 티닙 혈장 농도가 감소 할 수 있습니다. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin 및 St. John 's wort를 포함하되 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A 유도제의 동시 사용은 피해야합니다. 또한, 정상 상태에서 크리 조 티닙 노출에 대한 CYP3A 유도제의 효과는 입증되지 않았습니다. 크리 조 티닙과 알 펜타닐, 시스 아프 리드, 사이클로스포린, 에르고 타민 유도체, 펜타닐, 피모 지드, 퀴니 딘,시 롤리 무스 및 타크로리무스를 포함하는 좁은 치료 지수를 가진 CYP3A 기질과의 병용 투여는 피해야합니다. 병용 요법이 필요한 경우에는 면밀한 임상 모니터링이 이루어져야합니다. 체외 연구에 따르면 크리 조 티닙은 CYP2B6의 억제제이므로 크리 조 티닙은 CYP2B6에 의해 대사되는 공동 투여 제제 (예 : bupropion, efavirenz)의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 인간 간세포를 사용한 시험관 내 연구에 따르면 크리 조 티닙은 프레 그 나네 X 수용체 (PXR) 및 구성 적 안드로 스탄 수용체 (CAR)에 의해 조절되는 효소를 유도 할 수 있습니다 . 그러나 크리 조 티닙을 CYP3A4 연구 기질 인 미다 졸람과 함께 투여했을 때 생체 내 유도는 관찰되지 않았습니다. 이러한 효소에 의해 주로 대사되는 약물과 함께 크리 조 티닙을 투여 할 때는주의를 기울여야합니다. 병용되는 경구 피임약의 효과가 바뀔 수 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. UGT, 특히 UGT1A1에 대한 크리 조 티닙의 억제 효과는 확립되지 않았습니다. 파라세타몰, 모르핀 또는 이리노테칸과 같은 UGT 기질과 함께 크리 조 티닙을 투여 할 때는주의해야합니다. 시험관 내 연구에 따르면 크리 조 티닙은 장 P-gp를 억제 할 것으로 예상되므로 크리 조 티닙을 P-gp 기질 (예 : 디곡신, 다비가 트란, 콜히친, 프라바스타틴) 인 제제와 함께 투여하면 치료 효과가 증가 할 수 있습니다. 부작용을 유발합니다. 크리 조 티닙을 이러한 약물과 함께 투여 할 때는 면밀한 임상 모니터링이 권장됩니다. 임상 시험에서 크리 조 티닙으로 QT 연장이 관찰되었습니다. 크리 조 티닙을 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물 또는 토 사드 드 포인트를 유도 할 수있는 약물 (예 : 클래스 IA 또는 클래스 III 항 부정맥제 , 메타돈, 시스 아프 리드, 목시 플록 사신, 신경 이완제 등); 이러한 약물과 병용 요법의 경우 QT 간격을 모니터링해야합니다. 서맥은 임상 시험에서보고되었으므로 크리 조 티닙을 심장 둔화 제 (예 : 베라파밀 및 딜 티아 젬과 같은 디 하이드로 피리딘 유도체 이외의 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 클로니딘, 구안 파신, 디곡신, 메플로퀸 억제제, ) 서맥의 위험이 있으므로주의해야합니다.

이 제제에는 다음 물질이 포함되어 있습니다 : 크리 조 티닙